今黔东南苗族侗族自治州辖地，秦代属黔中郡和象郡；西汉时期属武陵郡和牁郡；隋代属牁郡、沅陵郡和治安郡；唐代属黔中道，置有充州、应州、亮州等羁縻州和奖州等经制州；宋代分属荆湖北路、夔州路和广南路，置有邛水县、安夷县和亮州、古州等羁縻州；元代属四川行省播州宣慰司和湖广行省思州宣慰司，置有麻峡县、黄平府、镇远军民总管府及古州八万洞民总管府。
明洪武年间设镇远、清浪、铜鼓、五开、偏桥、古州、清平、兴隆8卫；永乐十一年（1413年）废思州等宣慰司，置思州、镇远、黎平、新化4府，隶属贵州布政使司；宣德九年（1434年）撤新华府并入黎平府；正统九年（1444年）置施秉、永从2县；弘治七年（1494年）置麻哈州及清平县，十一年（1498年）置镇远县；万历二十五年（1597年）置天柱县，二十八年（1600年）置黄平州。
清康熙年间，镇远、偏桥、清平3卫分别并入镇远、施秉、清平县，兴隆卫并入黄平州；雍正五年（1727年）改五开、铜鼓、清浪3卫，置开泰、锦屏、青溪3县；雍正七年（1729年）至十一年（1733年），先后置八寨、丹江、清江、古州、台拱5厅，分属镇远、黎平、都匀3府管辖；乾隆三十六年（1771年）置下江厅，隶黎平府。
1913年，改府、州、厅为县，设镇远、施秉、青溪、思县、邛水、天柱、锦屏、黎平、下江、永从、榕江、丹江、台拱、剑河、黄平、炉山、八寨、麻哈共18县；1914年设黔东道，治镇远，领镇远、邛水等26县；1923年废道，各县直属于省；1930年，思县易名岑巩县，1931年麻哈县更名麻江县。1935年全省建立11个行政督察区，其中第八行政督察区专员公署驻镇远，第十行政督察区专员公署驻黎平，后经过1936年和1937年两次调整，原第十行政督察区撤销，原第八行政督察区改为第一行政督察区（仍驻镇远）。1941年，裁清溪县并入镇远等县，裁丹江县，将丹江河以西之地并入八寨县，八寨县易名丹寨县，丹江河以东之地并入台拱县，台拱县改名台江县。1944年，以原丹江县区域建立雷山设置局，1948年改雷山设置局为雷山县。
1950年全省分设8个专区，其中镇远专区辖炉山、黄平、余庆、施秉、镇远、雷山、台江、剑河、锦屏、天柱、三穗、岑巩12个县，黎平、从江、榕江、丹寨、麻江5县属独山专区（1952年改为都匀专区）。1956年4月18日，国务院以（56）国设司第30号文件批复，撤销镇远专区，建立黔东南苗族侗族自治州，原镇远专区的余庆县划归遵义专区，都匀专区的麻江、丹寨、黎平、从江、榕江5县划入黔东南自治州，自治州辖16个县，州政府驻凯里，7月23日黔东南苗族侗族自治州正式成立。
1958年12月调整行政区划，丹寨、麻江、炉山、雷山4县合并建凯里县，台江县并入剑河县，从江县并入榕江县，施秉县并入黄平县，岑巩县、三穗县并入镇远县，天柱县并入锦屏县，全州设7个县。1961年8月和1962年10月，先后恢复天柱、从江、雷山、麻江4县和施秉、三穗、岑巩、台江、丹寨5县建置。1983年8月，国务院批准撤销凯里县设立凯里市。自此，黔东南自治州辖1市15县。
2000年第五次人口普查，黔东南苗侗族自治州总人口3844697人。其中：凯里市433236人、黄平县292121人、施秉县137171人、三穗县170167人、镇远县222766人、岑巩县187734人、天柱县348302人、锦屏县190429人、剑河县189085人、台江县142386人、黎平县458533人、榕江县300369人、从江县301513人、雷山县132004人、麻江县203481人、丹寨县135400人。
2003年末，黔东南州总人口434.78万人，其中，非农人口45.45万人；少数民族人口占人口总数的80.61%。辖15个县、1个县级市，共有5个街道、88个镇、116个乡（其中17个民族乡），197个居委会，3437个村委会。
2004年，黔东南州共有5个街道、90个镇、99个乡、17个民族乡。
2007年末，黔东南苗族侗族自治州总面积3.03万平方千米，总人口446.91万人，少数民族人口占总人口的81.9%。辖15个县、1个县级市、1个省级经济开发区和1个省级循环经济工业区，90个镇、115个乡（其中17个民族乡）、5个街道，71个居委会、82个社区、3183个行政村。
2012年10月30日，黔东南州召开凯麻同城化委托代管乡镇街道协议签订仪式：将凯里市鸭塘街道、麻江县下司镇委托凯里经济开发区代管，将凯里市炉山镇、麻江县碧波乡委托炉碧经济开发区代管。从2013年1月1日起，凯里经济开发区正式托管鸭塘街道、下司镇。凯里经济开发区在原有65.43平方千米、3万人、8个村、1个社区的基础上，管辖区域达到24个村、3个社区、255平方千米左右、7万人左右。
