毕节市据史料记载，其境殷为荆州西南地，周为蜀国东南境，秦为巴郡之属地，汉属益州之牂牁、犍为两郡所辖，蜀汉分属牂牁、朱提郡，晋分属益州、宁州之牂牁、朱提、建宁3郡，宋齐梁为宁州所辖，隋代系爨蛮之卢鹿部，唐代先属昆明国后为黔州都督府属地，五代时分属郝州、晖州、龚州、宝州、禄州，宋时东部属罗氏鬼国、乌撒部、毗那部，元代为亦溪不薛宣慰司、乌撒乌蒙宣慰司所治，明代分属水西宣慰司、乌撒军民府、永宁宣抚司和乌撒、毕节、赤水、永宁4卫。清康熙五年（1666）置大定（今大方）、黔西、平远（今织金）3府，改四川乌撒土府为威宁府；二十二年降黔西、平远二府为州隶属大定府；二十六年降大定府为州隶属威宁府，领大定、平远、威宁3州和毕节、永宁2县；雍正七年（1729）升大定州为府领黔西、平远、威宁三州和毕节县、水城厅。

民国初废府置县，域内所有县归贵西道管辖；民国24年（1935），贵州省政府设毕节第四行政督察专员公署，辖毕节、大定、黔西、威宁、水城县；民国30年在原建制析设纳雍、金沙2县，织金县改隶第四行政督察区；民国31年析威宁县东北部置赫章县，至此贵州第四行政督察区共辖毕节、大定、黔西、金沙、织金、纳雍、水城、威宁、赫章9县。解放初期，成立贵州省人民政府毕节区行政督察专员公署，辖民国末第四行政督察区所属各县。1950年，县以下设区人民政府，全专区9个县共辖55个区。1953年，全区人民政府改为区公所，为县人民政府的派出机构；区下设乡、镇人民政府，为县辖一级政权组织。1955年，威宁县改建为威宁彝族回族苗族自治县。1958年，改乡、镇为人民公社，全专区共建人民公社671个；是年大定县更名为大方县。1970年，水城县并入水城特区划归六盘水地区管辖，是年毕节专区更名毕节地区，辖毕节、大方、黔西、金沙、织金、纳雍、赫章县和威宁彝族回族苗族自治县。1991年，全地区共有89个区，736个乡镇，其中87个镇153个民族乡。1991—1992年，开展建镇并乡撤区，其后县以下行政建置为乡、镇。1994年，毕节县撤县建设（县级）。2007年组建贵州百里杜鹃风景名胜区党工委和管委会，为地委、行署正县级派出机构，对百里杜鹃风景名胜区实行统一领导和管理。

2011年10月撤销毕节地区和县级毕节市，设立地级毕节市，原县级毕节市改为七星关区。2011年底全市辖2区7县，255个乡、镇、办事处，135个社区（居民委员会），3603个村民委员会。